黑马单抗:Durvalumab可延长III期非小细胞肺癌患者生存期

作者:叶枫红

局部晚期(III期)非小细胞肺癌(NSCLC)约占NSCLC总数的1/3,这一期肺癌包括IIIa和IIIb两个亚组,大部分患者是不能接受手术治疗的,目前的标准治疗是同期放化疗,其5年生存率一般在10%~15%左右,治疗效果一直不令人满意。在传统手段无法进一步改善III期NSCLC患者预后的时候,近年来免疫治疗逐渐进入人们的视野。Durvalumab(商品名:Imfinzi)的出现,给这些III期肺癌患者,带来了希望之光。

Durvalumab 是一种单克隆程序性死亡配体1(PD-L1)抗体,可以阻断PD-L1 与PD-1 及CD80的结合,对抗肿瘤的免疫逃逸,并触发机体的免疫反应。Durvalumab在2018年2月获FDA批准,用于不可手术切除的III期NSCLC。Durvalumab的获批主要基于一个名为PACIFIC(太平洋)的临床试验。在2017年的欧洲肿瘤内科学会年会上,PACIFIC研究首次公布中期结果,显示Durvalumab可显著延长III期NSCLC患者的无进展生存期(PFS)。在今年的世界肺癌大会上,PACIFIC临床试验的总生存期(OS)数据也进行了公布。由于Durvalumab治疗组生存结果太好,被称为完美的“太平洋”风暴。下面我们一起来看看这项实验的详细内容。

试验设计

PACIFIC研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期试验,全球26个国家共235个医学中心参与该项研究。截止2017年2月已入组患者713例,研究人员以2:1的比例随机将患者分配至Durvalumab巩固治疗组(n = 476,静脉注射10 mg / kg)或安慰剂对照组(n = 237),放化疗后每2周为1周期,最长治疗12个月。PACIFIC 研究的主要研究终点为PFS和OS,其他研究终点包括客观缓解率(ORR),12个月、18个月患者PFS率或OS率,24个月OS率,死亡或远处转移时间等。

研究结果

1. PFS:在接受含铂方案同步放化疗后的局部晚期不可手术的NSCLC患者中, Durvalumab巩固治疗组能够显著提高患者PFS近三倍(如下图所示,16.8个月vs 5.6个月,P<0.0001=

2. OS:与安慰剂相比,Durvalumab治疗组显著延长了OS(HR, 0.68; 99.73%CI,0.469-0.997; P =0.00251)。安慰剂组为28.7个月,Durvalumab治疗组都没有达到中位数OS,目测至少有40个月左右!由下图可以看出,在12个月的时候,Durvalumab组生存率是83.1%,对照组75.3%,领先7.8个百分点;在24个月时候,Durvalumab组生存率是66.3%,对照组55.6%,领先增加到10.7个百分点,可见,随着时间的延长,Durvalumab治疗带来的效果越来越明显。

3. 安全性:

与安慰剂治疗组相比,Durvalumab巩固治疗组患者最常见的药物不良反应(AE)包括咳嗽(35.4% vs 25.2%),肺炎、放射性肺炎(33.9%vs 24.8%), 乏力(23.8% vs 20.5%), 呼吸困难(22.3% vs 23.9%)以及腹泻(18.3% vs 18.8%)。3级或4级AE在Durvalumab巩固治疗组和安慰剂对照组分别为29.9%和26.1%。Durvalumab巩固治疗组中,有15.4%的患者因不可耐受的AE而停止治疗,而在安慰剂对照组中,这一比例为9.8%。总之,Durvalumab巩固治疗组与安慰剂组相比安全性数据相似。

PACIFIC 研究是首个探索免疫检查点抑制剂序贯用于Ⅲ期NSCLC患者的全球范围的大型随机、双盲、前瞻性Ⅲ期临床研究。PACIFIC研究之所以能够大获成功,主要是基于它在研究设计上非常合理,在临床前和前期的临床研究中已有结果显示,放疗可以对免疫治疗起到增敏作用,其主要通过调节PD-L1的表达从而起效。PACIFIC 研究正是利用了这样的原理,对于同步放化疗之后的肺癌患者给予PD-L1治疗,才达到这么好的研究结果。我们期待Durvalumab能给局部晚期的NSCLC患者带来治愈的希望。

参考来源:1. Antonia, S.J., et al., Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 377(20): p. 1919-1929.

2. Antonia, S.J., et al., Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. New England Journal of Medicine, 2018.

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