一种能阻断潜伏性HIV-1重新激活的化合物被发现

在一项新的研究中,来自美国匹兹堡大学的研究人员在含有潜伏性HIV-1的人细胞系中鉴定出阻断潜伏性HIV-1重新激活的化合物。相关研究结果发表在2018年12月3日的Antimicrobial Agents and Chemotherapy期刊上,论文标题为“Inhibitors of Signaling Pathways that Block Reversal of HIV-1 Latency”。

PF-3758309化学结构式

这些研究人员测试的这些化合物来自于一种由418种“激酶抑制剂”组成的化学物文库。激酶靶向细胞内的一系列信号通路并调节着至关重要的细胞功能,比如DNA转录、蛋白翻译和细胞代谢。这些信号通路包括能够逆转已整合到人基因组中的HIV-1病毒的潜伏性的信号通路。论文第一作者、匹兹堡大学医学院微生物学与免疫学系博士生Benni E. Vargas说,因此,这项研究可能导致人们开发出永久性地抑制HIV感染的方法。

这些研究人员利用HIV-1感染24ST1NLESG细胞系,并让它们潜伏在这些细胞中。这些病毒携带着一个“报告基因”,当它们重新激活时,这个报告基因会发光,因此他们就知道这种重新激活是否会发生。他们随后给这些体外培养的细胞系添加一种激活HIV-1的小分子化合物,并且让每种细胞培养物接触这418种不同的激酶抑制剂中的一种。

这些激酶抑制剂的一种潜在不足之处在于它们可能对人细胞有毒性。这些研究人员通过测量在细胞线粒体中产生的ATP来测量这种毒性。Vargas说,与正常情况相比,ATP数量的显著减少表明激酶抑制剂存在毒性。不论潜伏逆转试剂是否存在,他们发现了12种激酶抑制剂阻断潜伏性HIV-1重新激活。在这12种激酶抑制中,达鲁舍替(一种极光激酶抑制剂)和PF-3758309(一种PAK4抑制剂)是最为强效的,而且具有最小的毒性。这些潜伏性HIV-1重新激活抑制剂有望与抗逆转录病毒药物联合使用来降低血液中的残留HIV-1病毒载量。

参考资料:

Benni Vargas et al. Inhibitors of Signaling Pathways that Block Reversal of HIV-1 Latency. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2018, DOI: 10.1128/AAC.01744-18.

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