诺华血液肿瘤药尼洛替尼治疗帕金森 二期试验获积极结果

日前,美国乔治城大学医学中心Charbel Moussa领导的一个研究小组宣布,将诺华公司的血液肿瘤药物Tasigna(nilotinib,尼洛替尼用于帕金森病的治疗研究,并在临床前小鼠研究和小部分患者中获得了积极的试验结果。现在,他们已经进一步了解了nilotinib是如何在帕金森氏症患者中发挥疗效的。

目前,75名帕金森病患者参与的二期研究药理学分析显示,nilotinib可以降低作为该疾病标志的毒性α-突触核蛋白团块的水平,蛋白团块的较少会增加患者大脑中多巴胺的水平。乔治城大学团队在《药理学研究与展望》期刊上发表了他们的研究结果。

Nilotinib是一种小分子选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,基于Abl-imatinib复合物的结构开发,以解决伊马替尼不耐受和耐药性问题,比伊马替尼在抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶活性和Bcr-Abl表达细胞增殖方面的效力高10-30倍。由诺华公司开发,被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗伊马替尼耐药慢性髓细胞性白血病,每天两次、推荐剂量为400毫克。在帕金森氏症的研究中,乔治敦大学的研究人员发现,这种药物以较低剂量的方式可以改善帕金森氏症的生物标志物

Moussa团队在2013年首次发现了nilotinib抗神经变性的治疗潜能,他们测试了该药物对于过量表达α-突触核蛋白的小鼠的治疗效果。当蛋白质以错误的方式折叠时,蛋白团块可以阻止大脑从小储存囊泡释放多巴胺等神经递质。多巴胺丢失可导致运动功能出现症状,也就是帕金森氏病中常见的协调功能受损。

在小鼠试验中,nilotinib显示出可以帮助清除α-突触核蛋白的有害积累并改善运动后。Moussa及其同事进行了一项针对12名患者的小型试验,包括针对晚期帕金森氏症或路易体痴呆症的治疗效果。12位患者作为受试者,每天服用nilotinib150-300毫克(该剂量是治疗白血病的安全剂量)。共有11位患者坚持服用6个月疗程,其中有10位的病情得到显著改善。对经过nilotinib治疗6个月的患者进行CSF标志物检查发现,其α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白40/42和多巴胺显著增加,而Tau蛋白和P-Tau蛋白含量下降。脊髓液中的Tau蛋白、P-Tau蛋白、α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白的变化表明大脑中的毒蛋白清除。研究人员称,用于治疗神经类衰退疾病的nilotinib剂量远远低于癌症治疗的剂量,所以耐药性良好,且没有严重的副作用。患者服用该药会促进多巴胺分泌增加;停止治疗后,患者认知和运动机能减弱。此外,研究人员发现,该药物可以穿透血脑屏障,且效果优于多巴胺药物。

根据《帕金森病杂志》2016年的一份报告,观察到nilotinib对于运动功能和认知结果的治疗改善,且帕金森病和痴呆症患者初期接受该药物治疗,疗效会更显著。参与临床治疗的患者中,有1位患者治疗前一直坐着轮椅,治疗后能够自主走路;有3位患者能够说话、正常表达,改善了病患生活质量。但也有学者警告称,此次试验的样本量过小且缺乏对照组,因此无法排除安慰剂效应的影响。

随后,乔治敦大学与Michael J. Fox基金会和其他的研究人员合作,启动了更大规模的二期临床试验。虽然此次试验的主要目标是确定nilotinib的用药安全性,但研究人员还调查了患者的脑脊液中的帕金森氏生物标记物的情况。他们测量了患者脑脊液中3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)的水平。这些分子是在多巴胺代谢时产生的,可以表明患者大脑产生了多巴胺的含量。此次2期临床试验将患者分为五组,分别接受150mg、200mg、300mg或400mg的nilotinib以及安慰剂治疗。试验结果显示,治疗组患者体内的DOPAC和HVA水平高于对照组。

尼罗替尼对DA代谢的影响

(A)与安慰剂和其他所有组相比,200mg尼罗替尼组(n = 15)中CSF DOPAC的浓度显著增加;(B)CSF HVA趋向于增加;(C)CSF DOPAC水平随时间的探索性评估显示,与安慰剂和所有其他治疗相比,DOPAC在1小时时增加;(D)并在2小时达到显著高水平;在尼罗替尼给药后3小时(E)和4小时(F),DOPAC水平未改变。在所有时间点(G-J),HVA的浓度没有变化。

Moussa在一份声明中表示, “当患者使用nilotinib时,我们观察到患者体内DOPAC和HVA水平迅速上升,这是令人兴奋的结果,因为这种对帕金森症的潜在治疗可以增加患者自身多巴胺的使用,而不是直接注入多巴胺类药物进入人体。”

此外,该团队发现200mgnilotinib是提升DOPAC和HVA的最佳剂量,该剂量也可以显著增加中枢神经系统中TREM-2的水平。由于TREM2在大脑中的抗炎作用,一些学者认为它可能对于神经退行性疾病中错误折叠的α-突触核蛋白和其他有害斑块有一定的改善作用。

此次2期试验的首席研究员、该论文的第一作者Fernando Pagan表示,目前如何将其转化为临床结果还有待观察,根据ClinicalTrials.gov网站的信息显示,该试验预计将在2020年中完成。(新浪医药编译/范东东,编辑/Kerr)

文章参考来源:

1、New insights emerge in an effort to repurpose Novartis’ cancer drug Tasigna in Parkinson’s disease

2、Study unravels how cancer medication works in brains of Parkinson's patients

3、https://en.wikipedia.org/wiki/Nilotinib

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