《科学》首度揭示:明星抗抑郁药真的可以修复大脑!

  今年3月,美国FDA批准了一款创新抗抑郁疗法,它的主要成分是氯胺酮,一种最初用于手术麻醉,近年来却在治疗抑郁症方面展现巨大潜力的分子。但说出来可能令人难以置信,这款被批准治疗抑郁症的新药,我们居然还不知道它的确切治病机理……

  在最新一期《科学》杂志上,来自威尔·康奈尔医学院的一支研究团队为我们掀开了氯胺酮的神秘面具。研究发现,这种分子不仅能改善抑郁症状,还真的能修复抑郁给大脑留下的创伤!

  先来说说人们先前对于氯胺酮的认知。在治疗中,氯胺酮以其起效的快速而知名。在用药后的短短数小时,患者的症状就会得到缓解,并能持续数日之久。然而科学家们并不知道,氯胺酮在几小时内产生的短期疗效与几天里维持的长期疗效,两者的具体作用机理是什么。人们甚至不知道,短期和长期疗效背后,作用机理是不是同一种。

  为了寻找这些问题的潜在答案,研究人员们决定在小鼠中建立抑郁症模型。过去的一些研究表明,长期压力可能是抑郁症产生的主要原因之一,它会影响大脑中神经元的可塑性,在前额皮质造成突触丢失,带来症状。为此,研究人员们给小鼠使用了肾上腺酮这类激素。正如其名字所表明的那样,这是一种来自肾上腺的激素,用于应激反应。

  “(短期来看)它能促进可塑性,让人清醒,并促进学习和记忆的相关功能,”本研究的通讯作者Conor Liston教授说道:“然而长期暴露在高水平的激素下,可能不是什么好事情。”


▲《科学》杂志为本文做了专门的评述短文(图片来源:参考资料[2])

  正如他们所预测的那样,在激素的处理下,小鼠出现了明显的抑郁症状,对喜爱的含糖食物兴趣骤减,也不爱在迷宫中进行探索。随后,研究人员们再使用氯胺酮对其进行治疗,并使用先进的双光子显微镜,在活体小鼠中直接观察大脑出现的变化。

  和预期一样,这些小鼠在应激压力之下,出现了大量突触的损失。而在使用氯胺酮之后,研究人员们观察到了一些令人惊讶的现象:“氯胺酮能够重塑许多之前曾存在,却在长期压力下消失了的突触。” Liston教授说道。换句话说,氯胺酮能够逆转压力带来的突触消失现象。


▲在氯胺酮治疗后,一些树突棘(组成突触的一部分,蓝色箭头所示)开始恢复(图片来源:参考资料[1])

  但这还不是故事的全部!“直到氯胺酮治疗的12个小时后,我们才看到神经元之间出现大量新的连接。” Liston教授补充道。但这些小鼠在用药后的3-6个小时内,抑郁状况就有很明显的减轻,神经微环路的连接也得到了恢复。也就是说,在重塑突触之前,氯胺酮就已经在改善抑郁症状了。

  对此,研究人员们认为氯胺酮具有双重作用机制。在用药后的短期内,它能暂时让异常的神经环路恢复正常功能。然后,它能重塑神经环路之间的突触连接,带来长期的效果。作为佐证,如果选择性地阻止氯胺酮诱导的突触形成,其长期抗抑郁效果也就不复存在。

  也就是说,通过恢复突触的连接,它真的能给大脑带来“治愈”。


▲本研究的图示(图片来源:参考资料[1])

  《科学》杂志为此文做的专题评述中指出,这一发现在多种动物模型中均可以得到重复,验证了其普适性。这一研究结果不仅让我们更好地理解了氯胺酮的作用机理,还能让我们通过这些基础作用机理,开发更多创新且安全的抗抑郁药物。为此,这是一项“重要突破”。