鲸鱼能战胜癌症的秘诀?科学家在其体内发现抑癌基因

科学家们知道年龄和体重是癌症发生的危险因素。这就意味着,地球上一些最大、寿命最长的动物(比如说鲸鱼),应该罹患癌症的风险极高。

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然而结果却恰恰相反,这些动物并没有发展或死于这种疾病,大象和恐龙的近亲鸟类也是如此。北亚利桑那大学信息、计算和网络系统学院的助理教授Marc Tollis很想知道其中缘由。

Tollis领导了一个由来自亚利桑那州立大学、荷兰格罗宁根大学、马萨诸塞州海岸研究中心和全球其他九家机构的科学家组成的团队,研究鲸类动物潜在的癌症抑制机制,包括鲸鱼、海豚和江豚在内的哺乳动物群体。相关研究结果发表在《Molecular Biology and Evolution》上。亚利桑那州立大学Carlo Maley教授是一位进化生物学家,他也是这项新研究的资深合著者。

Carlo Maley

Tollis说,这项研究发现,大自然以无数种方式在生命树中战胜了癌症,研究人员可以利用这些信息来帮助找到预防人类癌症的潜在新靶点。比如说,可以借鉴鲸鱼的蛋白质来阻止细胞的增殖,从而开发出能缩小人体肿瘤的药物。

细胞分裂在生物中是正常的,体细胞或体细胞突变也是正常的。大多数时候,体细胞突变是无害的,或者身体能够修复这些突变。但一旦出现异常,就会导致癌症。

除此之外,癌症变得越来越复杂。尽管对所有类型的癌症和所有类型的生物体做了研究,但仍然发现问题比答案多。年龄和体型也是众所周知的患癌危险因素。Tollis对此的一种解释是,癌症风险总体上是一个有机体一生中细胞分裂数量的函数。

他说,“这是由体细胞进化驱动的——当体细胞复制基因组、分裂并产生子细胞时,就会发生遗传变化。寿命越长,细胞分裂就越多,后代细胞基因组中发生致癌突变的可能性就越高。”同样,较大的个体由更多的细胞组成,这也增加了致癌突变的可能性。”

如此一来,鲸鱼应该更容易患癌症。因为鲸鱼比地球上大多数哺乳动物寿命更长,身体脂肪的比例也更高。然而,结果并非如此。这一现象被称为“Peto's Paradox”。那么,鲸鱼是如何抵抗这些众所周知的危险因素的呢?Tolis及其团队以早期Carlo Maley对大象癌症抑制的替代机制研究作为基础,做出了更进一步的研究。

鲸鱼抑癌秘诀

该研究团队在联邦研究许可下,从马萨诸塞州海岸的一头成年雌性座头鲸身上获取皮肤样本。这头名为“Salt”的鲸鱼。之所以选择它作为实验对象,是因为早在20世纪70年代中期,它就被海岸研究中心列入目录,并被选为这项研究的对象,它的生活史是所有座头鲸中记录最完整的。

因此该团队对Salt的基因组进行了测序和组装,这需要从皮肤组织中提取DNA,将其分割成更小的片段,然后通过一个DNA测序器产生近20亿个短序列。然后,他们将这些序列重新组合成一个跨越27亿个碱基对的基因组组合 (相比之下,人类基因组大约有31亿个碱基对长) 。他们还对RNA进行了测序,这有助于找到基因在基因组中的精确坐标。

然后,研究小组将座头鲸的基因组与其他哺乳动物的基因组进行了比较,包括其他海洋巨兽,如蓝鲸、长须鲸、露脊鲸和抹香鲸。他们期望看到许多差异,但也有一些相似之处,特别是与基因组中执行重要功能的部分。他们还寻找了基因组中进化出的来帮助鲸鱼适应环境的部分。

结果发现,鲸鱼基因组的某些部分比其他哺乳动物进化得更快。鲸鱼基因组的这些部分含有控制细胞周期、细胞增殖和DNA修复的基因,而这些基因对于正常细胞功能至关重要。在人类癌症中,这些基因中很多都发生了突变。鲸鱼的基因组也进化出许多肿瘤抑制基因。

Tollis说,“这表明鲸鱼在哺乳动物中是独一无二的,为了进化出巨大的体型,这些重要的‘管家’基因必须跟上,才能保持物种的健康。这些基因在进化上是保守的,通常可以预防癌症。我们还发现,尽管鲸鱼基因组中与癌症相关的部分比其他哺乳动物进化得更快,但与其他哺乳动物相比,随着时间的推移,鲸鱼基因组中累积的DNA突变要少得多(平均而言),这表明它们的突变率更低。”

这种缓慢的变化速度也可能限制了鲸鱼接触致癌体细胞突变。

值得注意的是,这项研究建立在ASU团队的此前研究基础上——他们在大象身上发现了更低的癌症发病率。大象是另一种体型庞大、寿命长的哺乳动物,但在基因上与鲸鱼没有太多共同之处。这两个物种通过不同的机制得到了相同的结果——癌症抑制。灭绝的巨型恐龙可能也是如此,尽管科学家们在恐龙化石中发现了癌症的证据,但这类生物包括地球上有史以来最大的动物,因此它们可能也具有有效的抗癌能力。

“大自然告诉我们,癌症基因的这些变化与生命是一致的。接下来的问题是,我们需要弄明白这些变化中的哪一个可以预防癌症,能否为人类所用?” 来自亚利桑那州立大学生物设计研究所的癌症进化生物学家Carlo Maley说道。

下一步,Tollis和他的团队将利用鲸鱼细胞系的实验更好地了解癌症抑制表型,这将为团队的基因组结果提供重要的功能验证。这将是研制出鲸源性的人类癌症药物的第一步。他们还在观察其他动物,如蝙蝠、乌龟和鳄鱼,以了解这些长寿物种是如何抑制癌症的。

参考资料:

[1]How whales defy the cancer odds: Good genes

[2]Good genes: Breaking down whale DNA to learn how they defy cancer odds