靶向雄激素受体治疗皮肤癌的新机制被发现

众所周知,伴随年龄增长癌症风险逐渐增加,许多研究证实这与基质成纤维细胞(stromal fibroblast)的衰老和癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblast, CAF)的激活存在关联。但是到目前为止雄激素受体在这一背景下的发挥作用所知甚少。最近来自美国麻省总医院的研究人员在这方面取得了一些进展,相关研究结果发表在国际学术期刊JCI上。

在这项研究中,研究人员发现恶变前皮肤癌病变部位下的真皮成纤维细胞以及来自三种主要皮肤癌类型(鳞状细胞癌,基底细胞癌和黑色素瘤)的癌症相关成纤维细胞中均存在雄激素受体表达的下调。从功能上来说,如果在人的原代真皮成纤维细胞中抑制雄激素受体表达能够诱导癌症相关成纤维细胞激活的早期步骤,而研究人员又在一个皮肤癌小鼠模型中发现雄激素受体在真皮成纤维细胞中的缺失也会增强鳞状细胞癌和黑色素瘤细胞的成瘤能力。

机制研究表明,雄激素受体能够与CSL/RBP-Jk形成复合体对一些关键的CAF效应因子发挥转录抑制作用。雄激素受体和CSL是各自表达的正向决定因素,而BET抑制剂能够拮抗CSL表达下降产生的效应,并重新恢复癌症相关成纤维细胞内雄激素受体表达和活性。雄激素受体在这些细胞内的表达增加能够克服CSL缺失导致的后果,足以阻止癌症相关成纤维细胞的生长以及对临近癌细胞的促进效应。因此,这项研究的结果提示未来或可以雄激素受体作为靶点开发新的癌症预防和治疗手段。

原始出处:Andrea Clocchiatti, et al. Androgen receptor functions as transcriptional repressor of cancer-associated fibroblast activation. J Clin Invest. https://doi.org/10.1172/JCI99159.

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