PD-1伴侣SRK-181将开始临床开发

新闻事件

今天Scholar Rock宣布其TGFbeta1抗体SRK-181将成为该公司首个进入临床的在研产品。SRRK宣称很多实体瘤过度表达TGFbeta,是TME免疫抑制和PD-1药物耐药的主谋之一。临床前和临床研究显示TGFbeta限制杀伤性T细胞进入TME,SRK-181高选择性地中和TGFbeta1、对其它亚型活性较低。在临床前动物模型虽然没有单方活性,但与PD-1抗体联用对PD-1耐药肿瘤杀伤力巨大,而且安全性不错。今天SRRK上扬8%。

药源解析

现在TGFbeta正在成为一个热门免疫疗法靶点,小公司除了SRRP还有Formation Biologics, Isarna,Venn等参与。大公司礼来、辉瑞、诺华也有抗体或激酶抑制剂与PD-1组合在临床开发中。上个月葛兰素以首付3.42亿美元、总值可达42亿美元获得了德国默克公司所谓的Y-trap、PD-L1/TGFbeta双功能抗体M7824的合作开发权被认为是对这个靶点的一个重要肯定,M7824则被认为是德国默克最重要的在研产品。SRRK除了用TGF抗体扩展PD-1应答人群,也在纤维化领域探索。去年年底吉利德以8000万美元首付、2500万近期里程金、和总额最多可达14亿的各种里程金获得SRRP三个TGFbeta抗体在纤维化疾病全球权益的独家优先收购权。

TGFbeta是上世纪70年代发现的生长因子,最早发现能让正常细胞向肿瘤细胞转化、故得名。但是后来的研究显示TGFbeta功能繁杂、表达广泛、有些功能根据细胞环境不同可能截然相反,不仅对不同细胞功能不同、即使对同一类细胞根据环境不同既可以抑制也可促进增长。TGF与受体结合后激活转录因子SMAD,但具体启动哪些基因的表达得看在该环境中SMAD众多辅酶的哪些起主要作用。具体到肿瘤也不是每种肿瘤中TGF的功能都一样,但很多肿瘤TGF表达高、SMAD通路处于高活性状态是事实。虽然肿瘤对TGF耐受机理不清,但收益是比较清楚的。如上所讲TGF令杀伤性T细胞更难进入TME,也可能诱导Treg的增生。M7824的临床前研究显示TGF对NK细胞也有抑制作用。

抑制TGF这样重要调控因子的安全性一直是个担心,TGFbeta敲除小鼠自身免疫严重。TGFbeta家族庞大,配体家族共有33个成员、受体有三大类,如何切入、药物选择性要优化到多高不好准确定义。后来发现小鼠长期使用TGF抗体副作用并不大,而且抑制肿瘤转移。只是在PD-1药物之前TGF孤掌难鸣,很多药厂因为当时有路径更清楚的靶点可以追逐都没有太努力推动TGF产品线。葛兰素当年也有一个小分子TGF抑制剂但放弃了,现在补交学费。最早进入三期临床的是个叫做trabedersen的反译RNA药物、副作用严重,但是TGF还是这个早期ASO药物或其递送系统本身有毒不好说。现在M7824已经开始了与K药的头对头试验,这是现在制药界最难的考试之一。如果通过这个考试,很多有关TGF的争议将随风而去。

抗TGF药物肯定在某些情况下会降低TME免疫抑制,但找到这些清楚定义的合适肿瘤并不容易。施贵宝最近终止了与Rigel在TGF抗体的合作,因为找不到有足够安全窗口的剂量。多数肿瘤药物的TI即使不是1、但也不一定能到2,有一定TI的适应症本来就很难找,一个药物、一个适应症没有窗口不等于其它药物在其它适应症也没有。TGF的生物过程无疑很复杂,但并不一定比其它靶点更复杂。只是复杂性在开发前端已经很明显,任何机理都和徒手攀岩差不多。扩大PD-1药物应答人群将是未来一段时间内制药界最重要的工作,因为其持久深度应答的特性诱惑太大了。