操纵肿瘤抑制基因RB有望治疗肺癌

RB(retinoblastoma)肿瘤抑制通路中的突变是癌症的一个标志,也是肺腺癌的一个普遍特征。尽管RB是第一个被鉴定出的肿瘤抑制基因,但是人们仍不清楚RB在癌症中的持续性丢失的分子和细胞基础。利用细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的抑制剂重新激活RB通路的方法在一些癌症类型中是有效的,而且人们当前目前正在评估它们治疗肺腺癌的疗效。RB通路重新激活是否具有治疗效果以及靶向CDK4和CDK6是否足以重新激活肺癌中的RB通路活性仍然是未知的。

在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员在已建立的致瘤KRAS驱动的小鼠肺腺癌进展和通路重新激活过程中模拟了RB丢失。相关研究结果于2019年5月1日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“RB constrains lineage fidelity and multiple stages of tumour progression and metastasis”。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1172-9。

这些研究人员发现RB丢失能够让癌细胞在肿瘤进展期间绕过两个不同的屏障。首先,RB丢失消除了在恶性进展期间对MAPK信号扩增的要求。他们鉴定RB的CDK2依赖性磷酸化作为MAPK信号转导的一种效应物,并且也作为对CDK4和CDK6的抑制产生抵抗性的关键调节物。其次,RB失活让细胞状态决定因子的表达失去调节,从而促进谱系失真(lineage infidelity)并加快了转移能力的获得。

相比之下,RB重新激活让晚期肿瘤经重编程后转向转移能力较弱的细胞状态,但是由于MAPK通路信号转导的适应性重新连接而不能够阻止癌细胞增殖和肿瘤生长,因此这会导致RB的CDK依赖性抑制。

综上所述,这项新的研究证实了可逆基因扰动方法的力量,有助于确定肿瘤进展的分子机制、基因、它们控制的肿瘤抑制程序之间的因果关系,以及成功的癌症疗法的关键决定因素。

参考资料:David M. Walter et al. RB constrains lineage fidelity and multiple stages of tumour progression and metastasis. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1172-9.

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