奥利司他最新指南收录情况分析

作者:向飞

《药品评价》2019年第16卷第07期刊登了中国糖尿病前期临床干预专家组制订的《中国糖尿病前期临床干预专家共识(征求意见稿)》,其中指出,二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、GLP-1受体激动剂以及减肥药奥利司他等药物治疗可降低糖尿病前期人群发生糖尿病的风险,这一推荐意见与《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》中的相关内容相同。2018年1月发表的《多囊性卵巢综合征中国诊疗指南》也对奥利司他予以了推荐。

一、糖尿病前期与糖尿病

糖尿病前期指由正常糖代谢向糖尿病转化的过渡阶段,此阶段患者血糖值比血糖正常者高,但没有达到糖尿病诊断标准,包括空腹血糖受损(impaired fasting glucose,IFG),即空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≥6.1mmol/L,<7.0mmol/L;糖负荷后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPG)<7.8mmol/L和糖耐量异常(impaired glucose tolerance,IGT),即FPG<7.0mmol/L;2hPG≥7.8mmol/L,<11.1mmol/L及两者的混合状态(IFG+IGT),是糖尿病预防的重点对象(WHO 1999标准)。《中国糖尿病前期临床干预专家共识(征求意见稿)》援引2007~2008年全国调查数据称,按照WHO 1999标准,我国约有1.48亿糖尿病前期人群。

虽然《中国糖尿病前期临床干预专家共识(征求意见稿)》同时推荐了二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、GLP-1受体激动剂与奥利司他,但以吡格列酮为代表的噻唑烷二酮类药物的应用因为安全性问题而受到限制,二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂与GLP-1受体激动剂均为处方药,其可及性不及OTC的奥利司他。

美国糖尿病协会(ADA)于2019年1月更新的《2型糖尿病防治指南》再次重申,充分且前后一致的证据证实,包括奥利司他在内的肥胖管理能于延缓糖尿病前期进展为2型糖尿病,且有助于治疗2型糖尿病。

ADA指南援引XENDOS试验与Hollander等人的研究分别支持奥利司他用于预防与治疗2型糖尿病。其中XENDOS试验证实,连续治疗4年后,奥利司他120 mg tid组与安慰剂组2型糖尿病的累积发病率分别为5.5%与8.3%。主要结果如表1与图1所示。

表1 基线处不同OGTT状态的受试者治疗4年后的2型糖尿病发病率

图1 XENDOS试验中各时间点未发生2型糖尿病的受试者人数

在中国,由中国现代内分泌学奠基人之一的史轶蘩院士主持的一项随机化双盲、安慰剂对照试验证实,与安慰剂相比,奥利司他能显著改善2型糖尿病与IGT患者的糖耐量水平,如表2所示。

表2 史轶蘩试验的糖耐量结果

除了ADA指南中援引的Hollander试验,另有多项大规模、随机化、安慰剂对照的双盲试验考察了奥利司他对超重/肥胖合并2型糖尿病患者的血糖控制效果的影响,如表3、4所示。

表3 奥利司他对空腹血糖的影响

表4奥利司他对HbA1c的影响

二、多囊性卵巢综合征

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是常见的生殖内分泌代谢性疾病,严重影响患者的生命质量、生育及远期健康。《多囊性卵巢综合征中国诊疗指南》推荐伴有代谢异常的PCOS患者可采用奥利司他降低体脂,从而改善其代谢情况。

多项临床试验考察并验证了奥利司他应用于PCOS患者的安全性与有效性,其中,我国首都医科大学研究人员发表于Archives of Gynecology and Obstetrics杂志的一项随机化、双盲、安慰剂对照试验证实在达英-35(炔雌醇环丙孕酮片)的基础分别添加奥利司他(DO组)、二甲双胍(DM组)与奥利司他+二甲双胍(DOM组)以及单独采用达英35治疗(D组)均可显著改善PCOS患者的血清睾酮、性激素结合球蛋白(SHBG)与游离雄激素指数(FAI)。除了D组以外其他各组的硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)与雄烯二酮水平均有显著降低,仅有DOM组的游离睾酮(FT)水平可见显著降低。DO组与DOM组的的体脂量与体脂率可见显著降低。

Graff SK等人发表于Int J Clin Pract. 杂志2016年第70卷第6期的一篇纳入9项临床试验(包括3项前瞻性的非随机化试验与6项随机化试验)结果证实,奥利司他与干甲双胍对PCOS患者的BMI、HOMA、睾酮水平与胰岛素有着相似的积极作用,其WMD依次为-0.65% (95% CI: -2.03~0.73)、-3.60% (95% CI: -16.99~9.78)、-2.08%(95% CI: -13.08 ~8.93)与-5.51% (95% CI: -22.27~11.26)。而Panda SR等人发表于J Obstet Gynaecol India.的一项系统性评价则认为奥利司他对PCOS患者的有效性优于二甲双胍,可以作为优选方案用于需要进行体重控制的PCOS患者

三、非酒精性脂肪肝

中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组与中国医师协会脂肪性肝病专家委员会联合编写的《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》推荐BMI≥30 kg/m2的成人和BMI≥27 kg/m2伴有高血压病、T2DM、血脂紊乱等合并症的成人可以考虑应用奥利司他等药物减肥。

我国徐州医科大学的研究人员发表于Biomed Rep.杂志2018年第9卷第1期的一篇纳入了3项随机对照临床试验与4项单组试验的荟萃分析结果显示,奥利司他能显著改善非酒精性脂肪肝(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的多种指标,如表5所示。

表5 奥利司他对NAFLD或NASH患有的有效性

四、总结

一直以来,全球肥胖率的上升,被普遍归因于城市居民中肥胖人群的增多。但5月8日Nature杂志的一项研究却推翻了这一观点。该项名为Rising rural body-mass index is the main driver of the global obesity epidemic in adults且由英国帝国理工大学牵头、超过1000名研究人员参与的研究分析了1985年至2017年间200个国家和地区1.12亿成年人的身高和体重数据,结果发现,从1985年至2017年,全球女性和男性的平均BMI分别增长了2.0kg/m2和2.2 kg/m2,相当于每个人体重增加了5至6千克。在这三十三年里,全球BMI的增长有超过一半来自农村地区。在一些中低收入国家,农村地区贡献了80%的增长率。

无独有偶的是,一项由西安交通大学科研人员Zhou L牵头,多国研究机构共同参与的一项研究显示(Am J Clin Nutr. 2019 May 21. pii: nqz067. doi: 10.1093/ajcn/nqz067. [Epub ahead of print]),日常盐摄取量与BMI增长值及肥胖/超重风险均成正比,结果如表6所示。

表6 盐摄取量与BMI、超重/肥胖风险的关系

在我国,多项调研结果显示,农村居民的日常盐摄取量高于城市,这可能是导致我国农村肥胖症发病形势日益严峻的原因之一。同时,农村居民对肥胖症的重视程度较低,肥胖症干预措施较为匮乏,普及程度也不及城市。

药物干预是体重控制的重要手段之一,奥利司他是目前我国NMPA批准的唯一的化学减肥药,也是唯一的OTC减肥药。大量的临床试验证实了该药用于各种类型超重/肥胖者的安全性与有效性,其在血糖控制、血壓控制、血脂控制等诸多方面的有益效果也备受关注。虽然FDA近年来批准了包括芬特明/托吡酯复方、氯卡色林、利拉鲁肽、安非他酮/纳曲酮复方在内的多种减肥药,但上述减肥药均为食欲抑制剂,而且市场表现大都不尽如人意。此外,根据CPM数据库,仅有氯卡色林的国内申报取得了有限的进展,但大多数临床许可均在2016颁发,目前仅有康缘华威(2018年9月)与瑞阳制药(2019年3月)公示了氯卡色林的BE试验信息,且均未启动受试者招募。因此,在很长的一段时间内,奥利司他将继续在我国的减肥药市场保持一枝独秀的地位。